带量采购在即 对生物制品的发展意味着什么？

　　“对胰岛素患者来说，换药存在潜在风险。”

　　2018年至今，医药行业药品、高值医用耗材等领域完成了3轮“4+7城市带量采购”。随着今年第三轮最晚执行集采结果的广东于11月30日落地集采，第四轮集采很快也将到来。

　　已进行的三批集采共涉及112个品种，其中药品类均为通过质量和疗效一致性评价的化药，国家组织药品集采药品范围还将扩大。今年7月，国家医保局透露将对生物制品（含胰岛素）、中成药实施带量采购。今年10月，国家医保局在对“对十三届全国人大三次会议第6450号建议的答复”中明确指出，在考虑生物类似药的相似性、企业产能和供应链的稳定性、具体产品的临床可替代性等因素的基础上，将适时开展集中带量采购。

　　总之，国家医保局已意向将非专利药品大规模纳入集采。国家组织药品集采的初衷之一是把原研药价格降下来，让创新药能够进入医保，以提高创新药的可及性。这一方面减轻医保负担，一方面惠及更多患者。其中，结合医保局口径，生物药品类是当前与今后集采的焦点之一。根据业内经验，生物药的集采评定往往比化药更加复杂，因此也需满足一些可保证用药质量的前提。

　　从胰岛素看生物制品供应变化与患者等效可及的关系

　　以集采预期较高的胰岛素为例，此前阿卡波糖、二甲双胍等基础降糖药已执行集采。国内样本医院的胰岛素市场中，2019年三代胰岛素累计市场份额占到82.69%，第二代胰岛素市场份额占17.31%。国内无论是二代、三代胰岛素市场，都由外资企业主导。国内第三代胰岛素厂商中，外资诺和诺德、赛诺菲、礼来市场份额超80%。

　　生物药无法像化药一样完成一致性评价。对患者来说，目前无法论证非原研胰岛素可对原研胰岛素形成等效替代。业内专家曾指出，胰岛素很难完全精确地被模仿，并且生产过程中任何细微的变化，均可能改变药物的纯度和杂质，从而影响药物的疗效及安全性。原研胰岛素上市多年，工艺成熟、质量稳定，且经过广泛临床应用，在疗效和安全性方面都积累了大量临床经验和循证医学数据。这是非原研胰岛素所不具备、也无法比拟的。

　　另外，糖尿病是慢性病，在确定了治疗方案后，如果改变用药，仍需要考虑药物的疗效和安全性。具有丰富临床经验的专家曾指出，药物转换目前对于非原研生物制品的免疫原性经验比较有限，因此药物互换存在一定潜在风险。换用另一种类型或品牌（如规格或生产商）的胰岛素制剂的过程，必须在严密的医疗监控下进行。

　　国内胰岛素的市场格局目前三巨头领跑，终端市场的变化仍然受制于供应增速。这是由于相比于化药合成过程，生物药从实验室化合物变成成分稳定的原料药产品的工艺复杂许多。胰岛素又是生产与反应过程有高门槛的生物制品。一个成熟的胰岛素生产企业新厂建立，自厂房开始建设至获得第一张GMP证一共耗时5年；一家具有胰岛素全球生产供应经验的原研企业于2014年开始通过技术转移路径从进口转为国内灌装（包括胰岛素配液、灌装，检测直到包装的全套生产线）一共耗时6年，投资超过20亿人民币。

　　这将意味着，若胰岛素厂家供方变成进入集采的企业，其产能扩增速度、相应的物流设施等面临一定考验，这进而会关系到终端患者的使用。

　　生物类似药可替代性尚需真实世界的经验积累

　　生物制品中，市场预计生物类似药也很快也会被纳入集采范围。从2015年起，从FDA获批的生物类似药超过20种。欧盟起步更早，目前于EMA获批的生物类似药超过50款。但我国生物类似药发展晚于欧美，至今只有8款产品在国家药监局获批上市，分别为信达生物、百奥泰(行情688177,诊股)和海正药业(行情600267,诊股)三家企业的阿达木单抗、复宏汉霖的曲妥珠单抗、复宏汉霖、信达生物两家的利妥昔单抗，以及信达生物、齐鲁制药两家的贝伐珠单抗。今年4月，国家药品审评中心连续下发了5个单品种生物类似药临床指导原则的征求意见稿。

　　不过生物类似药与其对应原研药的相似性目前还难以保证。与化药的仿制不同，生物类似药与原研药品不仅并非完全相同，其临床证据也不可互用借鉴及通用。有临床实例就显示，原研甘精胰岛素的疗效和安全性已被广泛证实，但甘精胰岛素生物类似药并非同样适用相关临床数据，其疗效和安全性仍有待通过更多的研究来加以证明。

　　此外，同样会影响胰岛素生物类似药安全性和疗效的问题还有生产工艺、免疫原性等。而这些因素在2015年国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》中都有强调。

　　对于以上可替代性，生物类似药上市时间较短，尚需长期的真实世界经验积累，反复追踪验证，才能达到临床安全使用的目的。业内普遍认为，临床研究判断中，生物类似药与原研药研究终点不同，原研药多采用OS、PFS等作为临床研究终点，生物类似药多采用ORR。但OS又是学术界公认的判断肿瘤药物疗效的金标准，而ORR仅为替代终点，这意味着生物类似药的临床数据有限，更需要真实世界的数据积累。

　　美国国会2019年通过的FDA的《生物制品价格竞争和创新法案》指出，生产商必须证明其产品与FDA批准的参比制剂相比具有生物类似性或可替代性，而不是仅独立地证明安全性和有效性。

　　除美国外，其他国家目前暂无生物类似药“可替代性”的审评设定，不过欧盟就“生物类似药是否可以自行替代原研药”拟定了规则。2005年，欧盟正式施行了全球首个用于生物类似药研发与评价的《生物类似药指南（草案）》。根据指南，各成员国自行决定生物类似药和参照要之间的交换或替代。直到目前，欧盟没有明确提出生物类似药的“可互换性” 的概念，但是多个国家，如英国、法国、德国、意大利等，都明令禁止药剂师对生物类似药进行直接替换。

　　确保患者用药稳定安全需多方平衡

　　整体上说，我国大分子生物药的市场规模在快速扩大的阶段，一方面体现在监管法规的一步步完善。在创新药成熟市场美国，FDA既为生物制品创造了一个简化的审批途径，使生物类似药或可替代产品生产者可以简化昂贵、耗时的临床试验，这样为患者提供不同层次的治疗选择，增加治愈的可能性。但同时为了鼓励原研产品的创新，FDA也通过了一些保护措施，如在参比制剂首次获得许可之日起12年内，FDA不予批准生物类似药或可替代产品的申请等。

　　另一方面，它还反映出生物制品产能与欧美的差距，以及产能需要随销量和临床渗透率提升而高速增长。据Rader and Langer数据，2018年，中国生物制品产能868.186升，仅为北美市场的14.39%，以及欧洲市场的15.76%。同期，北美、欧洲市场生物制品在全球产能的占比分别为36.1%和32.9%，中国占比5.2%，因此无法满足未来中国市场更高的需求。尤其在集采后，部分企业产能需要迅速爬坡。

　　例如，2019年5月在复宏汉霖利妥昔单抗生物类似药“汉利康”刚刚上市后，与其原研“美罗华”相比价差不多，也进入了多地医保目录，市场销售较好，但也面临了供不应求的局面。复宏汉霖今年计划将500L的一次性生物反应器生产基地扩张成为2000L的产能。

　　因此，在患者与临床角度，在与原研品疗效相似但存在差别的非原研生物制品方面，我们需要给予更多的时间去积累真实世界实例数据，对安全性、换药可行性等加以验证。在商业角度，对原研产品的保护将能继续鼓励企业积极向原研研发上投入，并且，谨慎平衡或减缓供需局面的波动也将最终为患者提供持续高效的医疗服务。